本报讯(特约记者 齐璐璐 通讯员 张欣迪)
我国学者开展的一项最新研究，通过整合高精度多组学技术，构建了覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，首次完整还原了肝细胞癌肺转移时肿瘤细胞从播散、休眠、复苏增殖到宏转移的全过程，并开创性地将转移定植划分为4个时序阶段，系统阐明了肿瘤细胞与肺部微环境在时空维度上的协同演化规律。近日，相关研究论文发表在国际期刊《科学》上。
该研究由复旦大学附属中山医院的中国科学院院士樊嘉、周俭以及孙云帆副主任医师团队，联合基因组多维解析技术全国重点实验室、深圳华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，上海科技大学仓勇教授等共同完成。
肝细胞癌转移是临床长期悬而未决的难题——约25%~56%的患者发生肝外转移，而肺作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%~ 55%。绝大多数播散肿瘤细胞进入肺循环后，很快被固有免疫系统识别并清除;仅有极少数休眠细胞侥幸存活，逐步形成微转移灶，最终演变为致命性宏转移。然而，微转移阶段在临床中几乎无法被捕获，播散细胞如何早期逃避免疫监视、如何与肺部微环境协同演化，其完整时空动态机制一直是肿瘤转移领域的“黑箱”。
传统转移研究多基于“还原论”思维，即寻找单一驱动基因或线性信号通路，构建“从A分子到B表型”的因果链条。而该研究揭示的是一幅更为复杂的转移图景：转移肿瘤细胞的命运并非由其内部基因组单向决定，而是在与肺部微环境的持续“对话”中被反复塑造。具体而言，肺泡上皮细胞可主动“教育”播散肿瘤细胞进入休眠状态;播散肿瘤细胞亦能反向重塑免疫微环境，主动构建免疫“荒漠”生态位，并在微转移向宏转移的过渡阶段招募CX3CR1﹢巨噬细胞，后者进一步募集免疫抑制性细胞，为转移灶生长提供有利“土壤”。
该研究首次将连续时间序列与空间微环境邻域作为独立的核心变量，纳入系统性分析框架。研究团队不再只追问“哪个靶点重要”，而是追问“在哪个阶段、哪个空间位置干预最有效”。
研究团队通过谱系示踪发现：磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)高表达是播散肿瘤细胞的“瞬时适应”而非“固有特性”，这表明抗转移治疗必须抓住播散肿瘤细胞的“适应性窗口期”。研究人员引入“动态干预窗口”验证：在微转移阶段靶向播散肿瘤细胞表观遗传调控以逆转“荒漠”生态位，或在微—宏转移过渡期清除巨噬细胞，能显著抑制转移的发生，而在其他阶段干预则效果甚微。
该研究确立PHGDH、CX3CR1﹢巨噬细胞为肿瘤微转移精准干预靶点，为建立分阶段抗转移治疗提供了新策略——从“寻找靶点”升级为“靶点﹢时机”的双维决策。 |
