本报讯 (特约记者 常宇 通讯员 田娟)传统CAR-T治疗需采集患者T细胞进行体外改造，耗时数周、费用高昂。华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科田代实教授团队的一项研究突破了这一模式——通过单次静脉输注慢病毒载体，在16名难治性神经免疫疾病患者体内直接生成CD19 CAR-T细胞，无需体外培养和淋巴细胞清除化疗。这一策略为神经免疫疾病的精准治疗和CAR-T技术的广泛应用提供了全新思路。相关研究论文日前发表于《新英格兰医学杂志》。
多发性硬化、重症肌无力等神经系统自身免疫性疾病，源于免疫系统错误攻击自身神经、神经肌肉接头或肌肉组织。部分患者经糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等规范治疗后，病情依旧反复发作或持续进展，出现行走障碍、视力损害、肌无力等。
B细胞在这些自身免疫疾病中发挥着重要作用：不仅产生自身抗体，还参与抗原呈递和炎症反应。传统药物多只能抑制其部分功能，CD19 CAR-T细胞可主动识别并深度清除异常B细胞，为重建健康免疫系统创造条件。但传统自体CAR-T疗法需先采集患者T细胞，再通过体外改造、扩增后回输，不仅耗时数周、成本较高，回输前通常还需进行清淋化疗。
“过去的CAR-T治疗更像是为每名患者单独定制一支细胞部队;体内生成CAR-T则是通过一种标准化载体，把‘训练指令’直接送入患者体内，让T细胞在人体内完成改造。”研究人员介绍。
为此，田代实团队采用非复制型、自失活慢病毒载体，优先识别T细胞并将靶向CD19的CAR基因递送至T细胞内，使其转化为CAR-T细胞。研究纳入进展型多发性硬化患者7名、MOG抗体相关疾病患者3名、全身型重症肌无力患者3名、特发性炎性肌病患者3名，全部受试者均接受单次载体输注，未实施清淋化疗。
研究结果显示，16名受试者体内均成功检测到CAR-T细胞生成和扩增。高峰出现在输注后约11天，其中99.7%以上具典型T细胞特征。受试者外周血、骨髓和脑脊液中的B细胞均得到深度清除(脑脊液和中枢神经系统是外周治疗较难覆盖的区域)。B细胞在中位约2个月后重新出现，以未经历异常免疫激活的幼稚B细胞为主，基因表达和B细胞受体特征呈现更加年轻、稳定的状态，提示免疫系统有望达成新的免疫平衡。
经中位6个月随访，研究团队在不同疾病患者身上观察到多方面改善信号。进展型多发性硬化患者的神经功能障碍、行走能力、手部精细运动和认知处理速度改善。脑脊液神经丝轻链、κ游离轻链指数等神经损伤、鞘内免疫活动指标下降。7名患者均无新的钆增强病灶。MOG抗体相关疾病患者的疲劳和神经功能指标改善，其中2名患者在治疗后3个月抗体滴度下降。全身型重症肌无力患者在治疗后6个月，重症肌无力量表评分下降超过60%，乙酰胆碱受体抗体水平下降。特发性炎性肌病患者的血清肌酸激酶和肌红蛋白下降超过60%。
安全性方面，输注后5至28天内，11名患者出现1级细胞因子释放综合征，表现为短暂发热等轻度症状，均在两周内缓解;未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征、局部免疫效应细胞相关毒性综合征、低血压或低氧。载体相关蛋白在输注后第4天低于检测限，早期整合位点呈多克隆分布，未发现与致癌基因相关的异常克隆扩增。
“这项研究证明了体内生成CAR-T细胞治疗难治性神经免疫疾病的临床可行性。现阶段的结果令人鼓舞，但这仍是一项早期临床研究。团队将继续通过扩大队列、延长随访时间和完善长期安全监测，严谨评估其临床获益与风险。”田代实说。 |
